最近的研究表明，一个关键的蛋白质结构——突触复合体的单一突变可能导致男性不育。这一发现是通过对小鼠进行基因编辑获得的，为理解和治疗男性不育症开辟了新的可能性。

　　不孕不育影响着全球无数对夫妇，其中一半的问题出在男性身上。具体来说，这些男性中约有10%面临精子数量很少或没有精子的挑战。最近由斯托尔斯医学研究所和爱丁堡大学威康细胞生物学中心联合进行的研究为精子发育过程中出现的故障提供了见解。这项研究为潜在治疗方法的新假设打开了大门。

　　“男性不育的一个重要原因是他们不能制造精子，”Stowers研究员斯科特·霍利博士说，“如果你确切地知道问题出在哪里，现在出现的技术可能会给你一个解决问题的方法。”

　　霍利实验室和威康中心研究员欧文·戴维斯博士最近发表在《科学进展》杂志上的这项研究可能有助于解释为什么有些男性不能产生足够的精子使卵子受精。在大多数有性繁殖的物种中，包括人类，需要适当地构建一种类似于格状桥的关键蛋白质结构来产生精子和卵细胞。由前博士后研究助理凯瑟琳·比尔迈尔博士领导的研究小组发现，在老鼠身上，改变这个桥上一个非常特定的点会导致它崩溃，导致不孕症，从而为人类男性不育提供了见解，这是由于减数分裂的类似问题。

　　一段解释调查结果的视频。资料来源:斯托斯医学研究所

　　减数分裂在生殖健康中的作用

　　减数分裂，即产生精子和卵子的细胞分裂过程，包括几个步骤，其中一个步骤是形成一种叫做突触复合物的大型蛋白质结构。像桥梁一样，这个复合体将染色体对固定在适当的位置，使必要的基因交换发生，这对染色体正确分离成精子和卵子至关重要。

　　“不育的一个重要因素是减数分裂缺陷，”比尔迈尔说。“为了理解染色体是如何正确地分离成生殖细胞的，我们对在它们之间形成突触复合体之前发生的事情非常感兴趣。”

　　显微镜图像显示成熟精子对照睾丸中的正常精管(黑色箭头:左)，但睾丸中较小的空精管含有突触复合蛋白点突变(黑色星号:右)。资料来源:斯托斯医学研究所

　　先前的研究已经检查了许多组成突触复合体的蛋白质，它们如何相互作用，并确定了与男性不育有关的各种突变。研究人员在这项研究中研究的蛋白质形成了众所周知的桥状结构的晶格，在人类、老鼠和大多数其他脊椎动物中都发现了桥状结构的一部分，这表明它对组装至关重要。对人类蛋白质中一个潜在的关键区域的不同突变进行建模，使研究小组能够预测哪些突变可能会破坏蛋白质的功能。

　　作者使用了一种精确的基因编辑技术，在小鼠体内对一个关键的突触复合蛋白进行了突变，这使得研究人员首次能够在活体动物身上测试该蛋白关键区域的功能。通过模型实验预测，只有一个突变被证实是导致小鼠不孕的罪魁祸首。

　　9周大的对照小鼠(左)和一个突触复合蛋白点突变小鼠(右)的代表性睾丸。资料来源:斯托斯医学研究所

　　“我们在这里讨论的是精确手术，”霍利说。“我们专注于这个巨大结构中一种蛋白质的一个微小区域，我们非常确定这可能是导致不孕的重要原因。”

　　对人类健康的影响

　　长期以来，老鼠一直被用作人类疾病的模型。从使用人类蛋白质序列的建模实验来看，以及这种蛋白质结构在物种间的高度保守性，导致小鼠不孕的精确分子可能在人类中发挥同样的作用。

　　“真正让我兴奋的是，我们的研究可以帮助我们理解生命所必需的这个真正基本的过程，”比尔迈尔说。

　　对照和突变小鼠突触复合体的模型。研究小组研究的蛋白质(SYCP1)正常形成，所有额外的必要蛋白质都被招募进来。在突变体中，SYCP1定位于染色体轴，但不能成功地形成桥状结构(头对头相互作用)，并且帮助保持桥完整的额外蛋白质要么缺失，要么没有正确组织。资料来源:斯托斯医学研究所

　　对霍利来说，这项研究是该研究所多功能性的真实体现。霍利的实验室通常在果蝇中进行研究，但在这项研究中发现的蛋白质并不存在于果蝇中，因此需要另一种研究生物体来继续研究。由于该研究所的资源和技术中心，有可能迅速转向并在小鼠身上测试新的不孕症假设。

　　霍利说:“我无法想象还有什么地方会发生这样的事情。“我认为这是一个惊人的例子，表明斯托斯研究所对发现的奉献精神可以产生重大成果，为理解提供重要的飞跃。”

　　其他作者包括Emily A. Kesler、Dai Tsuchiya博士、Timothy J. Corbin、Kyle Weaver、Andrea Moran、Zulin Yu博士、Lane Adams、Kym Delventhal、Michael Durnin博士和Owen Richard Davies博士。

　　这项工作由惠康细胞生物学中心(奖励:203149)、惠康高级研究奖学金(奖励:219413/Z/19/Z)和斯托斯医学研究所的机构支持资助。