科学家最初预期的SARS-CoV-2基因组稳定性，在COVID-19大流行期间出现的不同变体，打破了这种稳定性。该病毒刺突蛋白的n端结构域(NTD)作为一种潜在的可变结构出现——科学家们报道它具有易于删除的区域，可能使病毒逃避抗体中和。根据6月12日发布在medRxiv上的预印本，在全球COVID-19病例激增期间，这些删除的流行率有所增加。该研究的作者还报告说，在之前感染过或已经完全接种过疫苗的COVID-19患者的SARS-CoV-2样本中存在NTD缺失。

　　研究小组推测，这些缺失可能有助于病毒逃避免疫，可能在激增和疫苗突破感染中发挥作用。匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的病毒学家凯文·麦卡锡(Kevin McCarthy)没有参与这项研究，他说，这份手稿中的观点发人深省。

　　人工智能公司会议的首席科学官、该论文的合著者Venky Soundararajan说:“流行病学界几乎完全把精力集中在PCR阳性上，”主要是实时跟踪COVID-19的传播，但对这些数字的分析几乎没有与新出现的变异的基因组数据联系起来。他和他的同事们认为有必要将流行病学数据与基因组分析结合起来，以确定某些突变是否与病例激增有关。

　　他们首先分析了2019年12月至2021年4月期间来自187个国家或地区的157万个SARS-CoV-2基因组序列，这些序列来自全球共享所有流感数据倡议(GISAID)数据库。分析显示，在大流行的过程中，刺突蛋白中出现了857个氨基酸突变——每一个突变至少出现在100个序列中。其中816条为替换，37条为删除。

　　作者询问，在任何特定国家，在PCR检测阳性增加的三个月间隔期间，哪些突变的流行率增加。研究小组发现，48.6%的缺失与COVID-19病例的激增相吻合，而只有8.6%的替换属于这一类。所有18个激波相关的缺失都发生在刺突蛋白的NTD，聚集在中和抗体靶向的位点上。根据作者的说法，SARS-CoV-2中的这些缺失可能会助长全球范围内的激增。

　　这项工作与今年早些时候从GISAID数据库中获得的近15万个SARS-CoV-2序列的分析相一致，该分析显示，NTD内的四个离散位点在抗原位点上有反复缺失。麦卡锡领导的这项研究，随后进行了结构和生化工作，表明NTD可以被人类中和抗体识别。目前的调查发现，NTD的缺失主要发生在6个区域，其中4个是之前描述的，2个是会议小组新报告的。

　　据Soundararajan说，他们在亚洲、南美、欧洲和非洲的至少12个国家发现了与新冠病毒激增相关的缺失。在预印本中，作者主要关注印度和智利最近的激增。他们观察到，从2021年2月到4月，在印度激增的SARS-CoV-2变体中，NTD缺失增加了13倍以上。在智利，从2021年1月至4月，NTD缺失的患病率上升了38倍。这种缺失是由该国流传的两种主要变体之一所携带的，该变体属于C.37谱系。

　　公司预印本中建议的模型

　　NTD中影响抗体结合的缺失的结果

　　关于基因缺失和测试阳性之间的关系，McCarthy说很难判断是突变还是激增先出现的。“当你有很多病例传播时，你也有更多的病毒复制，所以你可以得到更多的突变，”他解释说。他还警告说，一些国家对寻找特定变异的强调可能会扭曲数据库中的基因组样本。他解释说，例如，如果一个COVID-19病例与一种感兴趣的变异有过接触，那么该病毒基因组更有可能被测序。这类变异的突变可能在数据库中被过度描述。

　　纽约洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou没有参与这项工作，他说这是一项有趣的研究，但建议在解释结果时要谨慎。她说:“人数激增不仅取决于病毒，还取决于许多其他因素，例如人类行为。”

　　智利大学的病毒学家Ricardo Soto Rifo没有参与这项研究，他说这项研究“突出了NTD作为中和抗体的重要抗原位点的相关性”。他说，NTD基因缺失与印度和智利病例激增之间的关系需要进一步调查，特别是要了解这些突变对该病临床表现的影响。

　　会议小组与明尼苏达州梅奥诊所合作，探索NTD缺失在COVID-19患者中自然或疫苗诱导免疫的潜在作用。他们分析了53名患者的病毒基因组，其中20人出现疫苗突破感染，33人疑似再次感染。他们观察到，与SARS-CoV-2的野生型参考序列武汉-1相比，这些患者中有42例NTD中至少有一个缺失，其中4例显示连续缺失3-9个氨基酸。作者推测，这些缺失模式可能使病毒逃避获得性免疫。

　　最近的调查表明，NTD引起免疫反应，但是“我们还不知道这对疫苗突破意味着什么，”McCarthy说。“我认为像这样的研究对于开始把这些碎片放在一起来理解这一点很重要。”他说，可能需要成千上万的突破性感染和更多的测序才能确定NTD突变的全部意义。

　　Soundararajan说，SARS-CoV-2的总测序基因组中有60%以上来自美国或英国，这是了解全球病毒进化的主要限制。“这是一场全球爆发，”他说。“智利(和)印度正在发生的事情对美国和英国都很重要. . . .我们需要在世界不同地区投资基因组测序，超越国界，因为整个世界是一个社区。”